何千もの小さなアンカーが私たちの細胞を固定している(その方法がわかりました)

何千もの小さなアンカーが私たちの細胞を固定している(その方法がわかりました) 生物学

この発見は、今後のがん研究に新たな方向性を与えるものです。

骨や筋肉、膵臓の細胞など、私たちの体のほとんどの細胞は、小さなアンカー(「フォーカルアドヒージョン」と呼ばれる)の助けを借りて、適切な場所に固定されています。この強力なアンカーは、タンパク質の鎖を使って、細胞とコラーゲン(私たちの体に構造を与えるタンパク質)を結びつけます。

しかし、細胞ががん細胞に変化すると、この鎖が切れて、がんが体の他の部分に広がってしまうことがあります。

今回、UNSWシドニー(ニュー・サウス・ウェールズ大学)の科学者チームは、この連鎖を維持するための特定のタンパク質(またはリンク)を初めて発見しました。

この研究成果は、「Nature Materials」誌に掲載され、細胞力学の理解を深めるとともに、がん研究の新たな方向性を示すものと期待されます。

本研究の筆頭著者であり、UNSW医学部の科学博士候補生であるMaria Lastra Cagigas氏は、

「私たちは、これらの結合が機能するために不可欠なタンパク質を特定しました。」
「もし、これらのアタッチメントが機能しなければ、細胞はより動きやすくなり、がんのように組織に侵入しやすくなる可能性があります。」

と述べています。

科学者たちは、がんが何らかの方法で細胞のアンカーを弱めることはすでに知っていましたが、それがどのように起こるのか正確にはわかっていませんでした。

これまで研究が難航していた理由の1つは、アンカーの鎖のサイズが極小であることです。厚さはわずか数ナノメートルで、人間の髪の毛の1万分の1ほどの大きさです。

研究チームは、特殊な3次元低温電子顕微鏡法(電子顕微鏡を使って細胞の高解像度画像を作成する強力なイメージング技術)を用いて、アンカーを固定する鎖の主要なタンパク質がトロポミオシン1トロポミオシンは、アクチンの働きを調節する線維状のアクチン結合タンパク質である。2本のαヘリックスからなるコイルドコイルの構造をとり、特に筋収縮を行う上で重要な働きをしている。であることを突き止めた。低温電子顕微鏡法は、現在、細胞内のタンパク質を見るための最も強力な技術であり、その開発は2017年にノーベル化学賞を受賞しました。

「アンカーの鎖がどのようになっているかを実際に詳細に見ることができたのは、今回が初めてです。」と、本研究の共同研究者であるPeter Gunning教授は述べています。研究チームは、UNSWのマーク・ウェインライト電子顕微鏡ユニットで今回の発見をしましたが、この技術を使ってこれらのトロポミオシン鎖を見たのは世界で初めてです。

「全く新しい技術です。」

研究者たちは、正常な細胞と骨がん患者の細胞、そして実験室で作られたがん細胞を比較することで、アンカーの鎖におけるトロポミオシンの役割を特定しました。

そして、トロポミオシンをがん細胞に戻してみたところ、驚くべきことに、アンカーは再びくっつくことができたのです。

Lastra Cagigas氏は、

「将来的には、この知識を活用して、がん細胞の浸潤を抑えることができるかどうかを検討したいと思います。」
「短期的には、この情報を利用して、がんが転移(全身に移動すること)する素質があるかどうかを調べることができます。」
「長期的には、がん治療のターゲットになる可能性があります。」

と述べています。

この分野の研究を40年間続けてきたGunning教授と共同研究者のEdna Hardeman教授は、「細胞の仕組みを理解する上で画期的な成果です。」と語っています。

Gunning教授は、先日、細胞力学研究への貢献が認められ、オーストラリア・ニュージーランド細胞・発生生物学会(ANZSCDB)から2020年の会長メダルを授与されましたが、

「この研究の進展を見守ることができて本当に良かったです。」

「細胞の構造の原理を理解するという、本質的に私たちが生涯をかけて取り組んできたことが強化されました。」

と語ります。

創薬ターゲットとしての可能性

「フォーカルアドヒージョン」

「フォーカルアドヒージョン」は、船の錨のような働きをして、私たちの細胞を適切な場所に保つのに役立っている。このアンカーは、タンパク質の鎖を使って、細胞とコラーゲン(私たちの体に構造を与えるタンパク質)を結びつけている。

体の約30%はコラーゲンでできており、「マトリックス」と呼ばれる部分を形成しています。

「マトリックスは、骨、靭帯、筋肉、皮膚などに存在する足場のようなものです。マトリックスは、骨、靭帯、筋肉、皮膚などに存在する足場のようなもので、体のほとんどの場所に存在しています。」
「血液中の細胞のように体内を移動する細胞を除いて、コラーゲンマトリックスは、がん細胞を含むほとんどの細胞の家を形成しています。」

とLastra Cagigas氏は言います。

膵臓癌は、腫瘍の周りに「バリア」を形成することで、このマトリックスを自らの利益のために変化させることができる数少ない癌の一つです。このバリアは防御機構として働き、化学療法や免疫療法などの抗がん剤ががん細胞を殺すことを困難にします。

腫瘍は、鎖で固定された腫瘍周辺の細胞である膵臓がん関連線維芽細胞(またはPCAF)に、この防御壁を作らせます。しかし、今回、細胞のアンカーとチェーンに含まれるタンパク質が特定されたことで、これらのタンパク質を、このバリアを緩める治療法の将来のターゲットとして探ることができるようになったのです。

ハードマン教授は、「私たちは、鎖に関与するタンパク質の一種、トロポミオシンが投薬可能であることを突き止めました。」

「つまり、これらのタンパク質を実際に攻撃できる低分子の阻害剤、つまり薬を開発することが可能なのです。」

ハードマン教授によると、これらの将来性のある薬剤は、がん治療と一緒に投与される可能性が高く、がん治療が効果を発揮する間、薬剤が一時的にバリアを不安定にすることができるといいます。

今後の展望

今後の展望

線維芽細胞(ここでは緑色で示されている)がコラーゲンマトリックス(ピンク色)に付着しているところ。トロポミオシン・フィラメント(青色)は、この結合を形成し、維持するのに不可欠である。©Maria Lastra Cagigas & Michael Carnell / Katharina Gaus Light Microscopy Facility.

今回の発見は心強いものですが、Gunning教授は、数年以内に適切な薬剤が使用できるようになるとは限らないと言います。

「生物学については理解していますが、それが患者の治療につながるかどうかを予測するのは難しいのです。」とGunning教授は言います。

「道筋は見えていますが、時間軸ははっきりしません。」

しかし、近い将来、つまり今後2、3年のうちに、トロポミオシンという鎖状のタンパク質が、どのようながんが急速に広がるかを予測するのに役立つ可能性は高いと思います。

Gunning教授は、「がんの根本的なメカニズムを解明し、がん細胞生物学のマーカーを拡大していく中で、今回の発見は、がんの個別診断を開発するためのミッシングリンクとなります。」と語っています。

Published by University of New South Wales. Correlative cryo-ET identifies actin/tropomyosin filaments that mediate cell–substrate adhesion in cancer cells and mechanosensitivity of cell proliferation, Nature Materials (2021). DOI: 10.1038/s41563-021-01087-z , www.nature.com/articles/s41563-021-01087-z