神経科学者が化学兵器の被害者に対する治療法の可能性を発見

神経科学者が化学兵器の被害者に対する治療法の可能性を発見健康

この方法は、害虫駆除や農業関係者など、致死性の化学物質にさらされた人にも有効であると考えられます。

害虫駆除業者、農業従事者、そして軍隊のメンバーにはどんな共通点があるのでしょうか?これら3つの重要なグループは、いずれも有機リン酸塩への毒性暴露のリスクが高いのです。

有機リン酸塩(OPs)は、殺虫剤や農薬、神経剤として一般的に使用されている致死性の化学物質です。毎年、世界中で300万人が有機リン酸塩に暴露され、約30万人が死亡していると推定されています。殺虫剤だけでなく、家庭用のアリ・ゴキブリ駆除剤や神経ガスなども原因となっています。そのため、農業従事者、害虫駆除作業者、化学戦争の被害者など、それぞれに深刻な脅威となっている。

OPsは、アセチルコリンと呼ばれる神経伝達物質を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼというものを阻害することで作用します。この神経伝達物質は通常、筋肉の収縮、発汗、唾液分泌、心拍数の低下、呼吸数の減少など、体のさまざまな機能を担っています。通常、アセチルコリンエステラーゼは、アセチルコリンが長く作用しないようにします。これにより、私たちは筋肉をリラックスさせ、心拍数や呼吸数が下がりすぎないようにすることができます。しかし、OP毒性が発生し、アセチルコリンエステラーゼが働けなくなると、アセチルコリンの活動が抑えられなくなり、急速に致命的な状態になります。その結果、有機リン剤にさらされると、涙目、発汗、過剰な唾液分泌、嘔吐、眠気、痙攣、心拍数や呼吸数の低下などの深刻な問題を引き起こし、場合によっては死に至ることもあります。

神経科医や神経科学者を悩ませる問題の一つに、OPによるてんかん重積状態(SE)があります。これは、被害者が意識を回復しないまま発作状態が長引くものです。SEは、治療せずに放置すると、神経細胞に深刻なダメージを与え、死に至ることもあります。ベンゾジアゼピン系の薬剤は、OPによるSEの治療に用いられますが、必ずしも効果があるとは限りません。現在、重症患者の治療において、ベンゾジアゼピン系薬剤が効かない場合にSEを速やかに終息させる抗てんかん薬はありません。このような抵抗性のSEは、難治性てんかん状態(RSE)と呼ばれ、SE患者のほとんどに発生し、予後が悪いとされています。

テキサスA&M大学医学部のD. Samba Reddy教授(神経科学・実験治療学)が率いる研究チームは、RSEと神経毒性を引き起こす3種類の異なる薬剤を用いた様々なモデルを比較した論文を発表しました。Neuropharmacology誌に掲載されたこの論文では、脳内の神経細胞の損傷に対するこれらの薬剤のプロファイルを比較しています。ベンゾジアゼピン系薬剤であるジアゼパムは、OPによるRSEを抑制する効果がありませんでした。

Reddy氏のチームはまた、難治性のSEモデルを用いて、OP曝露後のSEの終息を目的とした第二選択薬としてフェノバルビタールの使用を検討しました。Epilepsia Open誌に掲載されたこの研究では、有機リン酸塩によるベンゾジアゼピン不応性てんかん重積状態および神経細胞傷害に対する代替抗けいれん薬としてフェノバルビタールが検討されました。

「現時点では、有機リン酸系農薬中毒や神経剤曝露の被害者にしばしば認められる難治性のてんかん発作やてんかん状態の治療には、ほとんど選択肢がありません。」とReddy氏は述べています。「フェノバルビタールは、てんかん重積状態の管理に用いられる第二選択薬であり、通常、ベンゾジアゼピン系抗けいれん薬(ロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラムなど)でてんかん重積状態をコントロールできない場合に用いられます。」

一般的に、緊急時の環境では、化学物質事故の際に第一応答者が到着して支援するために40分が必要となることが多い。しかし、OP中毒になってから40分後にフェノバルビタールを投与しても効果があるかどうかは不明です。今回の実験では、Reddy氏らは、OP中毒の暴露後40分にフェノバルビタールを投与した場合の効果を調べました。

その結果、フェノバルビタールは用量依存的に発作の予防効果を発揮しました。低用量ではSEの大幅な減少が認められ、高用量では投与後40分以内に完全な発作の終息が認められました。神経病理学的には、本剤を投与した群では、痙攣に関連する脳領域で有意な神経保護が認められました。

投与量が多いほど、難治性の発作や神経細胞の損傷に対する保護効果は高かったが、生存率の向上とは無関係であった。さらに、フェノバルビタールは、昏睡状態を引き起こし、死に至ることもあるという重大な副作用がありました。

「私たちは、ベンゾジアゼピン系の治療薬が、OPによる発作や脳神経細胞の損傷を止められない理由を明らかにしました。 我々は、ベンゾジアゼピン系の治療薬では、OPによる発作や脳神経細胞の損傷を止めることができない理由を明らかにしました。フェノバルビタールは、強い保護作用があるにもかかわらず、麻酔状態や昏睡状態などの重篤な副作用を引き起こし、心肺機能のサポートがない外来環境では使用できませんでした。」

結局のところ、フェノバルビタールは、病院環境でのOP誘発性屈折性SEに対する代替選択となるようです。しかし、生存率や心肺機能に悪影響があるため、慎重なリスク・ベネフィット分析が必要です。その結果、病院内での高度なサポートと重要なモニタリングが必要となり、大量災害時の医療対策として使用できない可能性があります。今後、Reddy氏のチームは、OP毒性の代替治療法として、合成神経ステロイドを見つけるための別の方向性を期待しています。

「新しい抗けいれん薬の開発を目指しています。」とReddy氏は言います。「2008年には、ベンゾジアゼピン系薬剤よりも効果的かつ安全に痙攣を止める可能性のあるニューロステロイドをいち早く発見し、現在はフェノバルビタールを開発しています。今後は、合成ニューロステロイドを将来の神経系抗けいれん薬として高度に開発することに力を注ぎたいと考えています。」と述べています。

Published by Texas A&M University. Doodipala Samba Reddy et al, Comparative profile of refractory status epilepticus models following exposure of cholinergic agents pilocarpine, DFP, and soman, Neuropharmacology (2021). DOI: 10.1016/j.neuropharm.2021.108571, Doodipala Samba Reddy et al, Phenobarbital as alternate anticonvulsant for organophosphate‐induced benzodiazepine‐refractory status epilepticus and neuronal injury, Epilepsia Open (2020). DOI: 10.1002/epi4.12389

 

 

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