白血病の治療法を改善するための標的治療アプローチ

白血病の治療法を改善するための標的治療アプローチ健康

慢性白血病では、過剰に活性化したキナーゼであるJAK2を標的治療アプローチでブロックしても、患者さんの症状を緩和するだけで、真に病気の経過を変えることはできません。バーゼル大学の研究では、特定のシグナル伝達経路を追加で阻害することにより、治療効果を向上させることが可能であることが示されました。この結果は非常に説得力があり、すでに「bench to bedside」のアプローチで臨床研究に取り入れられています。

慢性白血病の一種である骨髄増殖性腫瘍では、赤血球、血小板、顆粒球などの血液細胞が常に過剰に産生されています。これにより、血栓症、脾臓肥大、体重減少、骨痛、疲労感などの体質的な症状が現れることがあります。この病気は、年間で成人の10万人に1人程度の割合で発症し、最悪の場合、急性白血病になって短命に終わります。

この病気は、JAK2チロシンキナーゼが必要なときだけ活性化されるのではなく、恒常的に活性化されるようになる突然変異によって引き起こされます。つまり、骨髄は常に新しい血液細胞を作る信号を受け取っていることになります。約10年前から、JAK2の活性を制限することを目的とした阻害剤が使用されています。

JAK2阻害剤の単独療法の欠点

バーゼル大学生物医学科の骨髄性悪性腫瘍研究チームのリーダーであり、バーゼル大学病院(USB)の血液学の主治医であるSara Christina Meyer教授は、「JAK2阻害剤による治療に期待していたことは、十分に満たされていません。症状が改善する一方で、血液中の白血病細胞の割合は依然として高く、数年後には患者さんが治療に反応しなくなることも少なくありません。私たちは、なぜこの標的療法がより効果的でないのかという疑問に取り組んでいます。」と述べています。

彼女の研究チームは、いくつかのがんの発生に関与し、骨髄増殖性新生物ではJAK2によって制御されているMAPKシグナル伝達経路に注目しています。Meyer教授は、「これまでの研究で、JAK2を阻害してもこのシグナル伝達経路が活性化され続け、造血を刺激し続けることがわかっています。」と述べています。

そこで研究チームは、問題の根本を解明するために、JAK2に加えてMAPKシグナル伝達経路の重要な構成要素であるERK1/2を不活性化し、このような複合的な標的が白血病に対してより効果的に作用するかどうかを調べました。白血病細胞の培養、骨髄性白血病のマウスモデル、そして患者の血液や骨髄のサンプルという3つの異なる実験系を用いて、この研究を行いました。ERK1/2を不活性化するために、最近利用可能になった、ERK1/2を特異的にブロックする阻害剤を使用しました。この化合物の1つと、承認されているJAK2阻害剤は、ノバルティス社から本研究のために提供されました。また、マウスモデルでは、分子生物学的手法を用いて、ERK1/2の遺伝子を不活性化しました。

白血病を抑えるために併用が有効

3つの試験方法のいずれにおいても、JAK2阻害剤の治療効果は、ERK1/2の標的化と併用することで向上しました。これは、血球産生量の減少や(マウスモデルでは)脾臓の大きさの減少によって確認されました。「これは、JAK2阻害剤の単剤投与ではほとんど見られないことであり、長期的には疾患の経過を変える可能性があります」と、Meyer氏は述べています。

これらの有望な結果を受けて、この新しい併用療法のアプローチは、速やかに国際的な第1/2相臨床試験に導入され、すでに少数の患者さんに使用されています。Meyer氏は、数ヶ月以内に最初の結果が出ることを期待しています。

このようなベンチからベッドサイドへの重要な道のりは、Meyer氏にとって非常に身近なものであり、血液学の分野が革新に対してオープンであることを示すものだと考えています。「臨床医として、また研究者として、私の関心は治療法の改善にあります。私の最大の関心事は、実験室で効果があるだけでなく、骨髄増殖性腫瘍などの白血病患者を実際に助けることができるものを見つけることです。」

Published by University of Basel. Sime Brkic et al, Dual targeting of JAK2 and ERK interferes with the myeloproliferative neoplasm clone and enhances therapeutic efficacy, Leukemia (2021). DOI: 10.1038/s41375-021-01391-2
タイトルとURLをコピーしました