がん細胞が免疫系から逃れるための意外な遺伝的トリック

がん細胞が免疫系から逃れるための意外な遺伝的トリック健康

研究者たちは、マウスを使った驚くべき新発見により、ヒトのがんに関連する多くの遺伝子が、悪性腫瘍に対する体の自然な防御を阻止していることを明らかにしました。

何百ものがん関連遺伝子が、病気を引き起こす際に、科学者たちが予想していたのとは異なる役割を果たしているのです。

腫瘍抑制遺伝子と呼ばれるものは、長い間、細胞の成長を妨げ、がん細胞が広がるのを防ぐことが知られていました。これらの遺伝子に変異が生じると、腫瘍が野放しになってしまうと科学者たちは考えていました。

今回、ハワード・ヒューズ医学研究所のStephen Elledge研究員のチームは、これらの欠陥遺伝子の多くが、驚くべき新しい作用を持っていることを発見しました。Brigham and Women’s Hospitalの遺伝学者のElledge氏は、100個以上の変異したがん抑制遺伝子が、マウスの悪性細胞を免疫系が発見して破壊するのを妨げると、2021年9月16日付の学術誌『Science』に報告しました。「衝撃だったのは、これらの遺伝子は、単に『成長しろ、成長しろ、成長しろ!』と言っているのではなく、免疫システムを回避するためのものだということでした。」と彼は言います。

これまでの常識では、腫瘍抑制遺伝子の大部分は、変異によって細胞が暴走し、無秩序に成長したり分裂したりすると考えられていました。しかし、この説明にはいくつかのギャップがありました。例えば、これらの遺伝子の多くが変異しても、シャーレの中の細胞に入れても実際には暴走しません。また、異常な細胞を攻撃する能力に長けている免疫系が、なぜ新しい腫瘍の芽を摘み取ることができないのか、説明がつきませんでした。

Elledge氏の新しい論文は、その答えを示しています。研究チームは、ヒトのがんに関与することが知られている遺伝子を含む7,500個の遺伝子の影響を調べました。これらのがん関連遺伝子の3分の1以上が変異すると、免疫系が腫瘍を根絶するのを妨げるメカニズムが、多くの場合、組織特異的に引き起こされるのです。

ジョンズ・ホプキンス大学のがん遺伝学者であり、今回の研究には関与していないHHMI研究者のBert Vogelstein氏は、「今回の結果は、がん抑制遺伝子と免疫系の間に、魅力的で予想外の関係があることを示しています。」と語ります。

メラノーマを一掃する

メラノーマ

腫瘍抑制因子と呼ばれる遺伝子の欠損は、がん細胞(図はメラノーマ)が免疫系から逃れるのに役立つ。これまで科学者たちは、これらの遺伝子の主な役割は腫瘍の成長を促進することだと考えていた。©Julio C. Valencia, NCI Center for Cancer Research/CC BY-NC 2.0

腫瘍が体の防御機能を回避できるという考え方は、もちろん新しいものではありません。ここ数十年のがん治療の大きな進歩のひとつとして、がん細胞を攻撃する免疫細胞のスイッチを切るタンパク質を生成する腫瘍があることが判明しました。

製薬会社が開発したチェックポイント阻害剤は、このタンパク質をブロックして免疫系を活性化する薬です。最初のチェックポイント阻害剤は、カリフォルニア大学バークレー校の元HHMI研究者James Allison氏がノーベル賞を受賞した研究に基づいており、2011年に承認されました。それ以来、この薬は目を見張るような成功を収めています。2015年には、チェックポイント阻害剤がジミー・カーター元大統領の免疫システムを解き放ち、脳に転移したメラノーマを一掃したという注目のケースがありました。

チェックポイント阻害剤は現在、大ヒット商品となっています。しかし、一部の科学者が期待していたような、圧倒的で万能な治療法ではありません。重大な副作用があるだけでなく、一部の患者やがん種にしか効果がないのです。つまり、腫瘍には、これまで考えられていたよりもはるかに多くの、免疫系を撃退するための遺伝子のトリックがあるのです。

「CRISPR技術」

Elledge氏は、欠陥のあるがん抑制遺伝子が、細胞の成長を促進する以外の何かをしているのではないかと直感しました。チームは、7,500個の遺伝子リストをもとに、CRISPRを使って何千もの腫瘍細胞を作成しました。それぞれの細胞は、これらの遺伝子のうち1つが機能していない状態でした。研究チームはこの細胞を、免疫システムを持つマウスと持たないマウスの2種類のマウスに移植しました。その後、成長した腫瘍を調べました。

遺伝子解析の結果、どの変異遺伝子が腫瘍に多く存在し、腫瘍の形成に関与している可能性が高いかがわかりました。免疫系のあるマウスでは、腫瘍抑制遺伝子の欠損が頻繁に見られました。このことから、これらの遺伝子(試験したすべての腫瘍抑制遺伝子の約30%)は、腫瘍が免疫系から逃れることができるように働くことがわかりました。」とElledge氏は言います。

Elledge氏の方法により、腫瘍が体の防御から逃れるために変異するさまざまな遺伝子が明らかになりました。研究者たちは、突然変異によって引き起こされる可能性のあるメカニズムを探るために、GNA13という遺伝子に注目しました。この遺伝子が変異すると、がん細胞が免疫系のT細胞から守られ、腫瘍が増殖するための安全な空間ができることがわかったのです。

今回の研究では、がん細胞と免疫系との間で、迅速かつ激しい進化的軍拡競争が行われていることが明らかになりました。しかし彼は、これらの変異遺伝子の多くが同様の戦略で作用しているのではないかと考えており、その可能性を詳細に調べることができるようになりました。もしそうだとすれば、ある回避方法を阻止するために介入すれば、他の回避方法も阻止できる可能性があります。

Elledge氏は、今回の発見が、がん治療の新たな扉を開くことになると期待しています。「今では、多くの遺伝子を研究することができるようになりました。」と言います。

Published by Howard Hughes Medical Institute. Timothy D. Martin et al., “The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation.” Science, 2021. doi: 10.1126/science.abg5784
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