オピオイドを使わずに長期的な痛みの緩和を実現:慢性痛のための新しい局所治療法を開発

オピオイドを使わずに長期的な痛みの緩和を実現:慢性痛のための新しい局所治療法を開発健康

男性と女性では痛みの感じ方が異なることも明らかになった

痛みの感覚の起源に関する調査により、オピオイドに代わる有望な炎症性疼痛の新規かつ持続性のある治療法が開発されました。

この前臨床研究1新薬開発の段階で、人を対象とする臨床試験の前に行う試験。は、バッファロー大学(UB)医学部・生物医学科の神経科学者と薬理学者によって行われ、2021年10月4日付でNature Communications誌に掲載されました。

この研究を受けて、バッファロー大学は、損傷部位に注射する新規の脂質化ペプチド(ペプチドを脂質分子で修飾したもの)2セットの特許を申請しました。

また、UB Business and Entrepreneurial Partnershipsの支援を受けて、研究者たちは、Channavix, Inc.という、痛みに対する非オピオイド薬を開発している新興企業を設立し、商業化を支援しています。

ジェイコブス大学の薬理学・毒物学准教授である上席著者のArin Bhattacharjee博士は、「私たちの小さなペプチドは、神経終末に浸透し、1回の投与で長時間にわたって痛みを和らげることができます。」と述べています。

バッファロー大学の研究者たちは、傷害による痛みに反応して活性化する侵害受容器と呼ばれる感覚ニューロン2神経細胞を調査していました。

脳に伝える

Bhattacharjee氏は、「痛みは通常、怪我の症状と考えられています。痛みを感じるニューロンは、その情報を脳に伝え、怪我の場所や重症度を脳に知らせます。私たちの研究は、組織の損傷が痛みを感知するニューロンにどのように信号を送るかを、分子レベルで解明しています。このことを分子・細胞レベルで理解できれば、痛みを抑える新たなターゲットを特定することができます。」と述べています。

Bhattacharjee氏と、8月にバッファロー大学で博士号を取得した筆頭著者のRasheen Powell博士は、特定のタイプの感覚ニューロンが痛みを伝えるためには、細胞が外部の物質や材料を膜に取り込むプロセスであるエンドサイトーシスが必要であることを発見しました。

カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)含有感覚ニューロンと呼ばれるこれらのニューロンは、AP2A2と呼ばれる特定のエンドサイトーシスサブユニットを優先的に発現しており、他の感覚ニューロンは発現していません。

現在、ハーバード大学医学部神経学科の博士研究員であるPowell氏は、「末梢神経系の後根神経節(DRG)に存在する感覚ニューロンの特定のサブセットがAP2A2を発現している一方で、DRGに存在する他の感覚ニューロンの集団はAP2A2を発現していないことから、この発見は特に興味深いものです。このことは、このサブユニットが、げっ歯類やヒトで観察される炎症性疼痛行動の大部分に関与する、これらの特定の感覚ニューロンにおいて重要な役割を果たしていることを示唆しています。」と述べています。

脂質化された低分子ペプチド(赤色)は、神経細胞膜に挿入され、神経細胞の内側(灰色)へと横断(フリップフロップ)して、AP2A2というエンドサイトーシスタンパク質を阻害する。膜に入ったペプチドは安定しており、長時間にわたって痛みの行動を抑制することができる。

脂質化された低分子ペプチド(赤色)は、神経細胞膜に挿入され、神経細胞の内側(灰色)へと横断(フリップフロップ)して、AP2A2というエンドサイトーシスタンパク質を阻害する。膜に入ったペプチドは安定しており、長時間にわたって痛みの行動を抑制することができる。

研究チームは、遺伝学的および薬理学的アプローチを用いて、これらの神経細胞におけるエンドサイトーシスが、炎症性疼痛の発生と維持の両方に不可欠であることを明らかにしました。

深刻な痛みの軽減

Powell氏は、「エンドサイトーシスを遺伝的または薬理学的に阻害すると、痛みを示す行動が大幅に減少することがわかりました。」と語ります。

痛みを感じる神経細胞の活動が亢進している状態であっても、新規ペプチド分子を用いてエンドサイトーシスを阻害すると、この活動の亢進、つまり痛みの認知を大幅に抑えることができることがわかったのです。

「エンドサイトーシスを阻害することで、痛みを感じるニューロンが痛みの情報を中枢神経系に伝達するのを防ぐことができるのです。」とPowell氏は述べている。

局所的な利点

研究者たちが開発したペプチドの主な利点は、痛みを感じる神経終末に局所的に適用してエンドサイトーシスを阻害することです。

Bhattacharjee氏は、「臨床現場では、痛みを抑えるために常に局所的なアプローチを行っています。麻酔薬は痛みを抑えるのに有効ですが、問題はすべての感覚ニューロンを遮断してしまうため、患者はしびれを感じ、その効果は非常に短いものです。麻酔薬が数時間で切れてしまうと、鎮痛剤が必要になることが多いのです。私たちは、このペプチドを局所的に適用すると、複数の炎症性疼痛モデルにおいて、最大6日間、疼痛行動が減少することを発見しました。」と述べています。

局所投与薬の利点は、ほとんどの有害な副作用、特に依存症のリスクを回避することができます。

副作用は、新薬が米国食品医薬品局の承認を得られないことが多い主な理由でもありますが、薬を局所的に投与することで、そのようなデメリットを回避することができます。

しかし、局所投与には限界があるとBhattacharjee氏は指摘します。

「局所投与された薬剤は、投与された場所からすぐに拡散してしまうのです。私たちの新しい技術は、神経終末に入り込み、そこに留まることでこの問題を解決しているようです。その結果、疼痛行動の減少が長く続くのです。」

痛みの男女差

バッファロー大学の研究では、男性と女性では痛みの感じ方が異なることも強調されています。

彼らが行った動物実験では、すでに痛みが生じている場合、雌は雄に比べてペプチドへの反応が少なかった。

しかし、怪我をした直後にペプチドを投与した場合、雌は雄よりもはるかに痛みの行動を抑えることができました。

Bhattacharjee氏は、「これらのデータは、ヒトの臨床研究に従ったものです。ヒトでは、慢性炎症性疼痛や術後疼痛の有病率と強度の両方に性差が見られます。このことは、鎮痛薬の開発において性別を考慮することの重要性を強調しています。」と述べています。

研究者らは、前臨床試験での処方と毒性の研究に重点を置き、ヒトでの試験を目的とした新たな治験薬の申請を行う予定です。

Published by University at Buffalo. Rasheen Powell et al., Inhibiting endocytosis in CGRP+ nociceptors attenuates inflammatory pain-like behavior, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-26100-6
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