バジルに含まれる天然化合物がアルツハイマー病の病状を防ぐ可能性がある

バジルに含まれる天然化合物がアルツハイマー病の病状を防ぐ可能性がある健康

USFヘルスの研究チームが、化合物のフェンコールが、腸由来の代謝物と同様に、脳内の神経毒であるアミロイドベータを減少させる効果があることを発見しました。

バジルを含むいくつかの植物に豊富に含まれる天然化合物であるフェンコールが、アルツハイマー病の病態から脳を保護する効果があることが、南フロリダ大学(USFヘルス)の研究者を中心とする前臨床研究で示唆されました。

この研究は、2021年10月5日付けのFrontiers in Aging Neuroscience誌に掲載され、フェンコールがアルツハイマー病の脳の神経毒性を軽減するメカニズムを説明する腸内細菌叢に関連する感知メカニズムを発見しました。

短鎖脂肪酸(SCFA)は、有益な腸内細菌が産生する代謝物であり、大腸内の細胞の主な栄養源であることから、脳の健康に寄与することが明らかになっています。

高齢者の軽度認知障害やアルツハイマー型認知症では、SCFAの量が減少していることが多いと言われています。

しかし、このSCFAの減少がどのようにアルツハイマー病の進行に寄与しているのかは、まだほとんど分かっていません。

血液を介して脳に到達した腸由来のSCFAは、ニューロンと呼ばれる脳細胞に発現している細胞シグナル伝達分子である遊離脂肪酸受容体2(FFAR2)に結合し、活性化することができます。

研究代表者のHariom Yadav博士は、USF Health Morsani College of Medicineの神経外科および脳修復学の教授であり、USF Center for Microbiome Researchを指揮していますが、「これらの微生物代謝物(SCFA)によるFFAR2感知メカニズムの刺激が、アルツハイマー病に関連するアミロイドベータ(Aβ)タンパク質の毒性蓄積から脳細胞を保護するのに有益であることを発見したのは、我々の研究が初めてです。」と語っています。

アルツハイマー病の2つの特徴的な病態の1つは、アミロイドベータが固まって神経細胞間に付着し、脳内に老人斑1老人斑は、脳の灰白質におけるアミロイドβの細胞外への沈着物を形成することです。

もう一つは、脳細胞内のタウタンパク質の神経原線維のもつれです。

アルツハイマー病は、記憶力や思考力などの認知機能の低下を特徴とする神経変性疾患で、これらの病態が神経細胞の減少や死を引き起こし、最終的にはアルツハイマー病の発症につながります。

Yadav氏とその共同研究者は、腸内細菌叢と脳との相互作用が、脳の健康や加齢による認知機能の低下にどのように影響するかを説明するために、分子メカニズムを掘り下げています。

今回の研究では、脳内におけるFFAR2の「これまで知られていなかった」機能を明らかにすることを目指したとYadav氏は述べています。

まず、FFAR2受容体を阻害すると(神経細胞外の環境でSCFAを「感知」し、細胞内でシグナルを伝達する能力を阻害すると)、アルツハイマー病の神経毒性の原因となるアミロイドベータタンパク質の異常蓄積に寄与することを示しました。

そこで、14万4,000種類以上の天然化合物を対象とした大規模なバーチャルスクリーニングを行い、微生物が産生するSCFAがFFAR2シグナルを活性化するのと同じ効果を模倣できる候補を探し出しました。

Yadav氏は、神経細胞上のFFAR2受容体を最適に標的とするためには、SCFAに代わる天然化合物を特定することが重要であると指摘しています。

なぜなら、これらの微生物の代謝物は、血液循環によって脳に到達する前に、腸やその他の器官の細胞によってほとんど消費されてしまうからです。

Yadav氏のチームは、15の有力な化合物候補を最も強力な1つに絞り込みました。

その中で、バジルの芳香をもたらす植物由来の化合物であるフェンコールは、FFARの活性部位に結合してシグナル伝達を促進する能力に最も優れていました。

植物由来の化合物フェンコール(左)とDMSOプラセボ(右)の比較

植物由来の化合物フェンコール(左)とプラセボ(右)で処理された線虫C.エレガンスのアルツハイマー病モデル。フェンコールは、プラセボと比較して、生物の頭部におけるアミロイド-β(緑色の点)の蓄積を減少させました。©HariomYadav / Provided by University of South Florida

さらに、ヒトの神経細胞の培養、線虫やアルツハイマー病のマウスモデルを用いた実験では、フェンコールが、腸内細菌叢の感知機構であるFFAR2シグナルを刺激することで、過剰なアミロイドベータの蓄積や神経細胞の死を有意に減少させることが明らかになりました。

さらに、フェンコールがアミロイドベータによる神経毒性をどのように調節するかを詳しく調べたところ、アルツハイマー病の脳でよく見られる「ゾンビ」細胞とも呼ばれる老化した神経細胞を減少させることがわかりました。

ゾンビ細胞は複製を停止し、ゆっくりと死滅していきます。

一方、Yadav氏によると、ゾンビ細胞は、病気や老化した臓器に蓄積され、有害な炎症環境を作り出し、近隣の健康な細胞にストレスや死のシグナルを送り、最終的には有害なゾンビ細胞に変化したり、死んだりします。

「フェンコールは、老化とタンパク質分解という2つの関連するメカニズムに作用します。フェンコールは、半分死んだゾンビ神経細胞の形成を減少させ、(機能しない)アミロイドベータの分解を増加させるので、アミロイドタンパク質が脳からより早く除去されるのです。」

認知症を予防するために、スパゲッティソースなどにバジルをたっぷり入れる前に、ヒトを含めたさらなる研究が必要です。

USFヘルスのチームは、フェンコールをアルツハイマー病の治療や予防のための可能なアプローチとして研究するにあたり、いくつかの疑問に答えようとしています。

Yadav氏によると、バジルからフェンコールを分離して錠剤にして投与するよりも、バジルそのものを摂取した方が生物活性(効果)が高いのか低いのかという点が重要であるといいます。

「また、バジルかフェンコールのどちらかを強力に投与することで、化合物をより早く脳に届けることができるかどうかも知りたいです。」と語りました。

Published by University of South Florida. Atefeh Razazan et al, Activation of Microbiota Sensing – Free Fatty Acid Receptor 2 Signaling Ameliorates Amyloid-β Induced Neurotoxicity by Modulating Proteolysis-Senescence Axis, Frontiers in Aging Neuroscience (2021). DOI: 10.3389/fnagi.2021.735933
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