セロトニンが人との関わりなどの社会的記憶を安定させる

セロトニンが人との関わりなどの社会的記憶を安定させる 健康

ちょっとした自己紹介でも、会った人のことを上手に覚えていたいと思いませんか?

スタンフォード大学のウー・ツァイ神経科学研究所に所属する科学者たちの新しい研究によると、脳のセロトニンシステムを標的として刺激することで、これを達成できる可能性があるといいます。

スタンフォード大学の研究チームは、2021年10月6日にNature誌に掲載された研究で、マウスの脳が初対面の人の記憶を形成する様子を初めて観察し、標的となる薬剤を用いてこの社会的記憶を選択的に弱めたり、強めたりすることができることを実証しました。

スタンフォード大学医学部のナンシー・フレンド・プリツカー精神医学・行動科学教授であるRobert Malenka医学博士は、「私たちは、異なる匂い、異なる顔、異なる姿勢などを持つ新しい動物との相互作用をマウスに伝え、その個体のための新しい記憶の痕跡を生成していると思われるニューロンを特定しました。」と述べています。

「私たちと同じように、マウスは社会的な集団で生活しており、他の動物が家族の一員なのか、かつての加害者なのか、仲間になる可能性があるのかなどを素早く覚えておく必要があります。この発見は、社会的記憶の最も初期の段階、つまり、将来の経験に基づいて新しい個体を記憶する能力を表しているので、非常に興味深いものです。」と、Malenka氏の研究室の博士研究員であり、今回の研究の筆頭著者であるXiaoting Wu博士は付け加えました。

今回の研究は、セロトニンをはじめとする神経調節物質が脳内の社会的認知をどのように制御しているかを明らかにしたMalenka氏の研究室の一連の研究に加え、自閉症、うつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)などの社会的機能の障害を改善するための標的治療に向けた有望な一歩となります。

脳はどのようにして書類を作成するのか

脳の記憶センターである海馬の神経回路が、多層的な社会的記憶の形成をどのように支えているかについては、長年にわたって神経科学者たちが注目してきました。

Wu氏、Malenka氏らは、動物が新しい個体と初めて出会ったときに、これらの社会的な「書類」がどのようにして始まるのかを知りたいと考えました。

Wu氏を中心とする研究チームは、脳の中心付近にある涙型の神経細胞群(内側中隔と呼ばれる)に注目し、見知らぬマウス同士が社会的に出会うときに特に活発に活動することを明らかにしました。

そこで研究チームは、内側中隔の細胞が初対面の人を記憶する能力に関与しているかどうかを調べるために、この細胞を遺伝子組み換えして、細胞を活性化させる薬と、スイッチを切る薬の2種類の化合物に反応するようにしました。

そして、見知らぬマウスに会わせる直前に、これらの薬剤をマウスに注射したのです。

通常、マウスは初対面では好奇心旺盛で、ヒゲを触ったり、匂いを嗅いだりします。

しかし、この最初の調査が終わると、動物たちはほとんど自分の仕事に戻ってしまいます。

動物たちは最初の出会いを少なくとも30分は鮮明に覚えています。

ところが、新しい動物を引き合わせる直前に、内側中隔ニューロンを選択的に阻害する薬剤を使用すると、この社会的記憶の形成が妨げられたのです。

マウスの脳スライスの中央にある内側中隔のニューロン(マゼンタ)。

マウスの脳スライスの中央にある内側中隔のニューロン(マゼンタ色)。©Xiaoting Wu / Nancy Pritzker Laboratory

最初の出会いは普通に終わったが、ほんの数分後に再会すると、影響を受けたマウスは相手の動物を見たことがないかのように行動しました。

一方、別の薬剤を用いて、初対面の時に内側中隔の活動を選択的に高めると、超強力な社会的記憶が形成されました。

通常、マウスは初対面の相手を数時間で忘れてしまいますが、このマウスは24時間後でも初対面の相手をはっきりと認識していたのです。

内側中隔ニューロンが新しい社会的記憶の形成に重要であることを示した後、研究者たちは、これらの記憶がどのように保存されるかを示しました。

研究チームは、社会的記憶が存在すると考えられている海馬の領域への内側中隔ニューロンの投射を追跡し、社会的な出会いの際にこれらの投射が活性化されることで、この領域のシナプス結合が強化されることを示したのです。

Malenka氏は、「おそらく、この結合強化は、この新しい個体のために新しい記憶が作られたことを意味しているのでしょう。」と言います。

社会的記憶の形成におけるセロトニンの新たな役割

しかし、研究チームはこれで終わりではなく、そもそも、社会的な出会いの際に内側中隔細胞が活動するきっかけは何なのかを知りたいと考えました。

社会的認知における神経伝達物質セロトニンの役割に関する研究室の一連の研究に基づき、研究チームはどこに注目すべきかについて強い予感を持っていました。

研究チームは、一連の包括的な実験を通して、脳幹のセロトニンを産生するニューロンが、新しい社会的出会いの際に、神経調節物質であるセロトニンを脳全体に放出すること、この放出が、特定のサブタイプのセロトニン感受性受容体分子を介して内側中隔ニューロンを刺激すること、そして、内側中隔におけるセロトニンの放出またはこの受容体分子の活性化のいずれかを阻害すると、新しい社会的記憶の形成が妨げられることを明らかにしました。

同様に、脳幹のセロトニンを生産するニューロンを刺激するか、特定のセロトニン受容体を活性化する薬剤を中隔自体に直接注入するなどして、最初の社会的出会いの際にセロトニンのシグナル伝達を強化することで、社会的記憶を10倍長持ちさせることができることを示しました。

研究チームは、新しい社会的記憶の形成が、神経系全体に存在する16種類のセロトニン受容体分子のうち、たった1つの分子に依存していることを発見したことで、ヒトの精神疾患に応用できる可能性があると考えています。

「うつ病やPTSDのような疾患では、社会的記憶の問題が問題になることがわかっています。今回の発見の素晴らしい点は、体内の他のセロトニンシグナルに影響を与えることなく、内側中隔にあるこの特定のタイプのセロトニン受容体のみを標的とした薬剤を使用して、社会的記憶の障害を改善することが想像できることです。」

セロトニンといえば、脳内の神経調整物質であるセロトニンの濃度を上げることで治療が可能になる、うつ病によく効く物質として知られています。

しかし、この神経伝達物質の機能を解明することは非常に困難でした。

この神経伝達物質は、脳幹の神経細胞群で生成され、脳や神経系全体に放出され、気分、空腹感、攻撃性、睡眠、吐き気、消化などの調節に関係していると言われています。

「脳の正常な機能と疾患におけるセロトニンの役割を理解するためには、セロトニンが作用する脳領域の具体的な状況を理解する必要があります。」とMalenka氏は述べています。

今回の研究は、社会的認知の機能障害においてセロトニンシステムが果たす特定の役割を割り出そうとする、一連の研究に加わるものです。

例えば、2018年のNature誌では、動物の全体的な社会性が、側坐核と呼ばれる近くの脳領域で作用する同じサブタイプのセロトニン受容体によって調整されることが示されました。

今年初めには、今回の論文で社会的記憶を向上させたのと同じ標的薬が、半ダースの異なる自閉症モデルマウスの社交性の測定値を向上させることを実証しました。

また、2019年の研究では、MollyやEcstasyと呼ばれることもある嗜好品MDMAによるセロトニンシグナルへの明確な影響を利用して、危険な中毒性を伴わずに社会的絆を高めるという治療効果が期待できることを示しました。

「私たちは、社交性や社会的認知に影響を及ぼす精神疾患において、どのような神経機能が障害されているのか、その基礎的な理解を深めようとしています。これは、精神疾患の最も複雑で衰弱した症状に対する治療法を確立するための唯一の希望であると信じています。」

Published by Stanford University. Xiaoting Wu et al, 5-HT modulation of a medial septal circuit tunes social memory stability, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03956-8