マウスの脊髄などの中枢神経系における感覚ニューロンの再生を助ける薬剤

マウスの中枢神経系における感覚ニューロンの再生を助ける薬剤 健康
©Washington University in St. Louis
画像:フェノフィブラートを投与した場合(下段)は、プラセボを投与した場合(上段、矢印は損傷部位を示す)に比べて、損傷後の感覚ニューロンの再生が促進された。ワシントン大学医学部(セントルイス)の研究者らは、FDA(米国食品医薬品局)に認可されている薬剤が、中枢神経系の支持細胞に作用して、損傷後の感覚神経細胞の再生を促すことを発見した。

脊髄損傷後の回復を促進するために、支持細胞をコレステロール薬で標的にすることができる

脊髄を損傷すると、身体と脳の間のコミュニケーションラインが損傷し、運動や感覚をつかさどる信号が妨げられます。

脳や脊髄などの中枢神経系で損傷した運動ニューロンや感覚ニューロンは、回復能力が限られているため、このような損傷を受けても、慢性的な麻痺やしびれ、痛みが残ることがあります。

ワシントン大学医学部(セントルイス)の研究者らは、中枢神経系の感覚ニューロンの治癒を助ける薬剤を発見しました。

神経細胞は、それを保護し育てる支持細胞に囲まれています。

今回の研究では、感覚ニューロンが損傷したマウスに、米国食品医薬品局(FDA)で高コレステロールの治療薬として承認されている「フェノフィブラート」という薬を投与しました。

この薬は、感覚ニューロンを取り囲む支持細胞を活性化し、プラセボを投与されたマウスの感覚ニューロンと比較して、約2倍の速さで感覚ニューロンを再生させました。

この研究成果は、eLifeに掲載されています。

「脊髄損傷というと、一般的には麻痺をイメージしがちですが、脊髄損傷後の感覚処理や痛みにも多くの問題があります。このような感覚的な問題に対処することは、生存者の生活の質を向上させるのに非常に有効です。今回のデータは、フェノフィブラートがこれらの支持細胞を活性化し、回復を促進する可能性を示しています。つまり、FDA(米国食品医薬品局)に承認されているこの化合物を、神経損傷後の感覚機能の回復に再利用できる可能性があるということです。」と、生物医学研究と神経科学の教授である上席著者のValeria Cavalli博士は述べています。

脳や脊髄の神経細胞とは異なり、末梢の感覚神経は損傷しても回復します。

足に傷ができても、足の一部が永久にしびれないのはそのためです。

なぜ中枢神経系ではなく末梢神経系で再生が起こるのかを理解するために、Cavalli氏は後根神経節の感覚ニューロンという、両神経系にまたがるユニークな細胞タイプを研究しています。

後根神経節の感覚ニューロンの細胞体は、脊髄のすぐ外側にある神経節と呼ばれる構造体に束ねられています。

それぞれの細胞体からは、軸索と呼ばれる細長い腕が逆方向に分岐し、一方は脊髄を通って中枢神経系に向かい、もう一方は体内に降りて末梢神経系の一部となります。

同じ細胞の2つの部分であるにもかかわらず、末梢軸索と中枢軸索の枝は、損傷後に同じ反応をするわけではありません。

末梢部分は中枢部分よりもはるかに早く、完全に再生し、回復します。

Cavalli氏と筆頭著者であるOshri Avraham博士は、2つの枝の再生の違いは、中枢と末梢の軸索枝の損傷に対する支持細胞の行動の違いに起因するのではないかと考えました。

そこで研究チームは、感覚ニューロンの末梢枝と中枢枝を損傷した後、神経節内の5種類の支持細胞の遺伝子発現を比較しました。

その結果、支持細胞における遺伝子発現のパターンは、神経細胞のどの部分を損傷したかによって異なることがわかりました。

特に、サテライトグリア細胞と呼ばれる細胞は、末梢軸索の損傷後にのみ、脂肪代謝に関与することで有名なPPARαと呼ばれる一連の遺伝子の発現を増加させました。

この経路は、中枢の軸索枝を損傷しても発現が上がらず、中枢神経系の脊髄を損傷すると、実際には発現が低下していました。

Cavalli氏とAvraham氏は、この観察結果から、PPARαが再生を促進する可能性があると考えました。

そこで彼らは、PPARαを活性化する薬剤であるフェノフィブラートをマウスに2週間与えてから、中枢神経系に向かう感覚軸索の枝を損傷させました。

損傷から3日後、フェノフィブラートを投与したマウスでは、プラセボを投与したマウスに比べて、感覚ニューロン軸索の中枢側の枝が約2倍に再生していました。

「PPARαは、神経細胞ではなくサテライトグリア細胞でのみ発現しています。今回の結果は、これらの支持細胞を標的とすることで、再生が改善され、痛みなどの感覚症状が緩和される可能性があることを示しています。私たちは脊髄損傷を治したわけではありませんが、治す方法に一歩近づいたのです。」とCavalli氏は述べています。

Cavalli氏らは現在、フェノフィブラートと、神経細胞や中枢神経系の他の部分を標的とした実験的な再生促進治療法を組み合わせて、再生をさらに促進する実験を計画しています。

Published by Washington University in St. Louis. Oshri Avraham et al, Profiling sensory neuron microenvironment after peripheral and central axon injury reveals key pathways for neural repair, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.68457