新しいがん治療法は免疫系を再活性化させるかもしれない

新しいがん治療法は免疫系を再活性化させるかもしれない 健康
マサチューセッツ工科大学(MIT)の研究者らは、腫瘍を攻撃するために免疫系を活性化させる新しい方法を発見しました。これにより、がん免疫療法がより多くの種類のがんに対して使用できるようになる可能性があります。

化学療法・腫瘍細胞のDNAを損傷させる・免疫療法を組み合わせることで、マウスの腫瘍を破壊するために免疫系を再活性化できることが示された。

免疫療法は、体内の免疫システムを刺激して腫瘍細胞を破壊することで、がんを治療する有望な戦略ですが、ごく一部のがんにしか効果がありません。

今回、マサチューセッツ工科大学(MIT)の研究者らは、免疫システムを起動して腫瘍を攻撃する新しい方法を発見しました。

これにより、免疫療法がより多くの種類のがんに使用できるようになると期待されています。

今回の研究では、腫瘍細胞を体外に取り出し、化学療法剤で治療した後、再び腫瘍内に戻すという斬新な方法を採用しました。

T細胞を活性化させる薬剤と一緒に投与すると、傷ついたがん細胞は、T細胞を活性化させる苦痛のシグナルとして機能するようです。

David H. Koch教授、MIT Center for Precision Cancer Medicine所長、MIT Koch Institute for Integrative Cancer ResearchのメンバーであるMichael Yaffe氏は、「DNAに損傷を受けても死なない細胞を作ると、特定の条件下で、その生きた傷ついた細胞が免疫系を目覚めさせる信号を送ることができます。」と述べています。

マウス実験では、この治療法によって半数近くのマウスの腫瘍を完全に取り除くことができることがわかったといいます。

Yaffe氏と、マサチューセッツ工科大学の生物工学部門と材料科学・工学部門に籍を置き、コッホ研究所の副所長を務めるDarrell Irvine教授は、本研究の上級著者であり、本日、Science Signaling誌に掲載されました。

また、MITの博士研究員あるGanapathy SriramとLauren Milling博士(21歳)が論文の主執筆者となっています。

T細胞の活性化

現在、がん免疫療法に用いられている薬剤の1つに免疫チェックポイント阻害剤があります。

免疫チェックポイント阻害剤は、「疲弊」して腫瘍を攻撃できなくなったT細胞のブレーキを解除します。

これらの薬剤は、いくつかの種類のがんの治療に成功していますが、他の多くのがんには効果がありません。

そこでYaffe氏らは、細胞毒性化学療法薬と併用することで、これらの薬剤の効果を向上させ、免疫系を刺激して腫瘍細胞を死滅させることを試みました。

このアプローチは、免疫原性細胞死と呼ばれる現象に基づいています。

これは、死んだ、または死にかけている腫瘍細胞が、免疫システムの注意を引くためのシグナルを送るというものです。

現在、化学療法と免疫療法を組み合わせた臨床試験がいくつか行われていますが、この2つの治療法の最適な組み合わせ方については、これまでほとんど分かっていませんでした。

MITの研究チームは、まず、数種類の化学療法剤を異なる用量でがん細胞に投与しました。

治療の24時間後に、それぞれの皿に樹状細胞を加え、その24時間後にT細胞を加えました。

そして、T細胞がどれだけがん細胞を殺すことができたかを測定しました。

驚いたことに、ほとんどの化学療法剤はあまり効果がなく、効果があった化学療法剤も、多くの細胞を殺さない低用量で効果を発揮しました。

その理由は後に判明しました。

それは、免疫系を刺激するのは死んだ腫瘍細胞ではなく、化学療法で傷ついたもののまだ生きている細胞であることが重要だったのです。

「これは、がん治療において、免疫原性細胞死ではなく、免疫原性細胞傷害という新しい概念を示すものです。私たちは、ディッシュで腫瘍細胞を治療した場合、その細胞を直接腫瘍に戻して免疫チェックポイント阻害剤を投与すると、生きている傷ついた細胞が免疫系を再び目覚めさせることを示しました。」とYaffe氏は言います。

このアプローチで最も効果があると思われる薬剤は、DNA損傷を引き起こす薬剤です。

研究者たちは、腫瘍細胞にDNA損傷が発生すると、ストレスに対応する細胞経路が活性化されることを発見しました。

これらの経路は、T細胞が行動を起こすきっかけとなる苦痛のシグナルを発信し、損傷を受けた細胞だけでなく、近くにある腫瘍細胞も破壊します。

今回の発見は、1990年代にNIHのPolly Matzinger氏が提唱した、細胞内の『危険信号』が免疫系と対話できるという概念と完全に一致しますが、まだ一般的には受け入れられていません。」とYaffe氏は言います。

腫瘍の除去

メラノーマと乳がんのマウスを使った研究では、この治療法によって40%のマウスで腫瘍が完全に消滅したことが示されました。

さらに、数ヵ月後に同じマウスにがん細胞を注入したところ、T細胞ががん細胞を認識し、新たな腫瘍を形成する前に破壊したといいます。

また、体外の細胞を治療するのではなく、DNAを傷つける薬剤を腫瘍に直接注入することも試みましたが、化学療法剤が腫瘍付近のT細胞などの免疫細胞にも害を与えるため、効果がないことがわかりました。

また、免疫チェックポイント阻害剤を使わずに傷ついた細胞を注入しても、ほとんど効果がありませんでした。

Yaffe氏は、「免疫賦活剤として作用するものを提示し、さらに免疫細胞の既存のブロックを解除する必要があります。」と述べています。

Yaffe氏は、免疫療法に反応しなかった患者を対象に、この方法を試してみたいと考えています。

しかし、さまざまな種類の腫瘍に対して、どの薬剤をどの程度投与すれば最も効果的であるかを明らかにするには、さらなる研究が必要です。

また、損傷を受けた腫瘍細胞が、どのようにしてこのような強いT細胞反応を引き起こすのか、その詳細についても研究を進めています。

Published by Massachusetts Institute of Technology. The injury response to DNA damage in live tumor cells promotes antitumor immunity, Sriram et al., Sci. Signal. 14, eabc4764 (2021). DOI: 10.1126/scisignal.abc4764