緑内障や糖尿病で損傷した網膜を修復するための細胞への働きかけ:視力の回復に貢献するアプローチ

緑内障や糖尿病で損傷した網膜を修復するための細胞への働きかけ:視力の回復に貢献するアプローチ 健康
©Todd Levi / Reh Lab.
画像:再生因子で処理した網膜の断面図。真ん中の青い層には介在細胞が、下の層には神経節細胞がある。これらの層にある緑色の細胞は、すべて処理されたグリア細胞に由来する。

生体構造研究者は、網膜の支持細胞をニューロンに誘導することで、視力の回復に貢献するアプローチをとっています。

ワシントン大学医学部(シアトル)の研究者らは、黄斑変性症や緑内障、糖尿病などの病気で視力を失った患者の網膜を修復するために、非神経細胞を網膜神経細胞に誘導するアプローチを行いました。

「今回の研究は、網膜神経細胞が失われた疾患に対する遺伝子治療の可能性を開くものと考えています。」と、研究チームを率いたワシントン大学医学部生物構造学教授のTom Reh氏は述べています。

本研究の方法と成果をまとめた論文は、本日(2021年10月19日)発行のCell Reports誌に掲載されます。

Reh氏の研究室の博士研究員であるLevi Todd氏は、この論文の主執筆者です。

今回の研究では、網膜に存在するグリア細胞と呼ばれる細胞が、神経細胞を産生するように誘導することを試みました。

長年、網膜や脳に存在するグリア細胞の主な仕事は、単に神経細胞を固定することだと考えられてきました。

「グリア」という名前は、ギリシャ語で「接着剤」を意味します。

しかし現在では、グリア細胞は、神経細胞の育成と支持に重要な役割を果たす、非常に活動的な細胞であることがわかっています。

魚類やイモリなどの一部の種では、グリア細胞が多種多様なニューロンに分化することで、損傷した網膜や脳組織を修復することができます。

また、鳥類のグリア細胞は、神経組織を修復する能力は限られています。

しかし、ラット、マウス、ヒトなどの哺乳類では、グリア細胞は成熟すると他の細胞種に分化できなくなります。

そのため、人間の脳や、脳の延長線上にある網膜は、自己修復できないのです。

Reh氏たちは以前の研究で、哺乳類のグリア細胞を誘導して、発生を一歩後退させ、前駆細胞と呼ばれるより未熟で原始的な細胞タイプにすることが可能であることを発見しました。

この状態の細胞は、さまざまな発生経路を進み、さまざまな種類の細胞に分化する柔軟性を持っています。

Reh氏らは、哺乳類のグリア細胞にこのような変化を起こさせるために、転写因子と呼ばれるタンパク質を用いました。

転写因子は、DNAに結合して遺伝子の活動を制御するタンパク質です。

その結果、細胞の構造や機能を決定するタンパク質の産生が制御されます。

研究チームはまず、鳥の網膜のグリア細胞の修復活動に重要と思われる転写因子を特定しました。

その後、マウスで対応する転写因子を特定しました。

2017年に発表された研究で、Reh氏たちは、Achaete-Scute Family BHLH Transcription Factor 1(略してAscl1)という転写因子の1つが、マウスの網膜グリア細胞を前駆細胞に誘導することを示しました。

この細胞は、その後、網膜神経細胞に分化することができました。

グリア細胞を誘導して神経細胞を生み出すことが可能であることを示したのは画期的なことでしたが、この方法は効率が悪かった。

この方法では、グリア細胞の約30%しか神経細胞に誘導できず、網膜神経細胞の種類も限られた数しか生成できませんでした。

しかし、今回の研究では、「Atonal BHLH Transcription Factor(Atoh)」と呼ばれるもう1つの転写因子を加えるだけで、前駆細胞が神経細胞につながる発生経路を開始するよう促すことができることがわかりました。

今回の論文では、Ascl1と、Atoh1またはAtoh7と呼ばれるバージョンのAtohを組み合わせて使用することで、グリア細胞をより多く神経細胞に変換できるだけでなく、より多様な種類の網膜細胞を作り出すことができることがわかりました。

Ascl1で生成された介在ニューロンに加えて、Atoh1/7を加えることで、緑内障という眼の病気で失われる神経節細胞をグリアが再生できるようになったのです。

また、色覚をつかさどり、細かいものを見るのに必要な光を感知する錐体細胞も、少数ながら再生させることができました。

「基本的に、私たちは細胞に2つの刺激を与えています。最初の刺激で、グリア細胞を一歩後退させて前駆細胞のようにします。次の後押しでは、この前駆細胞のような細胞が、神経細胞への道を進んでいきます。驚くべきことに、新しい細胞は、元の細胞ほどではありませんが、正しいことをしているように見えます。しかし、他の化学的シグナルを与えることで、さらに成熟することを期待しています。」

今回の発見は、遺伝子治療の技術を使って、これらの転写因子やその他の転写因子の遺伝子命令を損傷した網膜に挿入し、網膜の自己修復を誘導することが可能であることを示唆しています。

遺伝子治療は、RPE65遺伝子変異による遺伝性網膜ジストロフィーと呼ばれる遺伝性の視力低下の治療法としてすでに承認されています。

「一般的な網膜疾患に対する遺伝子治療の開発はまだ先のことですが、今回の結果は、視力回復のためのこのアプローチの前進を示しています。」とReh氏は述べています。

この研究には、博士研究員のNik Jorstad氏、Marcus Hooper氏、UW分子細胞生物学プログラムの大学院生Wes Jenkins氏、計算生物学者のConnor Finkbeiner氏、学部生のAlex Haugan氏、Nick Radulovich氏、Claire Wong氏、Phoebe Donaldson氏も参加しており、UW School of Medicineの生理学・生物物理学教授であるFred Rieke氏と博士研究員のQing Chen氏も研究に参加しています。

Published by University of Washington. Thomas A. Reh, Efficient stimulation of retinal regeneration from Müller glia in adult mice using combinations of proneural bHLH transcription factors., Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109857.