アルツハイマー病が脳内で進行する原因を解明:タウ凝集体の複製

アルツハイマー病が脳内で進行する原因を解明:タウ凝集体の複製 健康

研究者らは、ヒトのデータを用いて、アルツハイマー病につながるさまざまなプロセスの速度を定量化し、従来考えられていたのとはまったく異なる方法でアルツハイマー病が進行することを初めて明らかにしました。

この結果は、潜在的な治療法の開発に重要な影響を与える可能性があります。

ケンブリッジ大学を中心とする国際研究チームは、アルツハイマー病は、脳のある一点から始まり、脳細胞の死につながる連鎖反応を起こすのではなく、脳のさまざまな領域に早期に到達することを発見しました。

アルツハイマー病は、脳のさまざまな部位に早期に到達し、その部位の細胞が有毒なタンパク質を生成して死滅するまでの時間が、病状の進行を左右します。

研究チームは、アルツハイマー病患者の死後に採取した脳サンプルと、軽度認知障害から後期アルツハイマー病までの患者から採取したPETスキャン1陽電子検出を利用したコンピューター断層撮影技術。PET(ポジトロン断層法)データを用いて、アルツハイマー病に関与する2つの重要なタンパク質のうちの1つであるタウの凝集を追跡しました。

アルツハイマー型認知症では、タウとアミロイドベータという別のタンパク質が凝集して、繊維やプラークとなり、脳細胞の死や脳の縮小を引き起こします。

その結果、記憶喪失、性格の変化、日常生活の困難などが引き起こされます。

研究チームは、5つの異なるデータセットを組み合わせて同じ数理モデルに適用することにより、アルツハイマー病の進行速度を制御するメカニズムは、脳の個々の領域における凝集体の複製であり、ある領域から別の領域への凝集体の拡散ではないことを確認しました。

今回の成果は、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の進行を理解する新たな方法、および将来の治療法を開発する新たな方法を提供するものです。

アルツハイマー病を引き起こす脳内のプロセスは、長年にわたり「カスケード仮説2アミロイドベータの蓄積が発症の引き金となり、最終的に神経細胞の死や脳の萎縮へつながる。理化学研究所」や「連鎖反応」といった言葉で表現されてきました。

アルツハイマー病は、数十年かけて発症し、死後の脳組織を調べて初めて確定診断が下されるという、研究が難しい病気です。

アルツハイマー病の研究では、長年、主に動物モデルが用いられてきました。

マウスを使った研究では、アルツハイマー病は、毒性のあるタンパク質の拡散が脳のさまざまな部分に定着することで、急速に広がることが示唆されていました。

論文の筆頭著者であるケンブリッジ大学化学部のGeorg Meisl博士は、「アルツハイマー病は、多くのがんに似た方法で発症すると考えられていました。しかし、そうではなく、アルツハイマー病が始まるときには、すでに脳の複数の領域に凝集体が存在しており、領域間の広がりを止めようとしても、病状を遅らせることはほとんどできないことがわかりました。」と述べています。

アルツハイマー病の発症をどのようなプロセスで制御しているのかを、ヒトのデータを用いて長期的に追跡したのは、今回が初めてです。

この研究は、過去10年間にケンブリッジ大学で開発された化学動力学の手法を用いて、脳内の凝集と拡散のプロセスをモデル化したこと、PETスキャンの進歩、その他の脳内計測の感度向上などにより実現しました。

共同研究者である化学部のTuomas Knowles教授は、「この研究は、不完全な動物モデルではなく、人間のデータを用いることの価値を示しています。15年前、基本的な分子メカニズムは、私たちや他の研究者が試験管の中で単純なシステムについて決定していましたが、今では、実際の患者の分子レベルでこのプロセスを研究することができ、いつか治療法を開発するための重要なステップとなっています。」

研究者たちは、タウ凝集体の複製は驚くほど遅く、5年もかかることを発見しました。

共同研究者であるケンブリッジ大学英国認知症研究所のDavid Klenerman教授は、「神経細胞は驚くほど上手に凝集体の形成を阻止していますが、効果的な治療法を開発するためには、神経細胞がさらに上手に阻止できる方法を見つける必要があります。タンパク質(タウ)の凝集を止めるために生物学がどのように進化してきたのか、とても興味深いです。」と述べています。

研究者らは、今回の方法論は、世界で4,400万人が罹患していると推定されるアルツハイマー病の治療法の開発に役立つとしています。

そのためには、人間が病気を発症する際に起こる最も重要なプロセスを標的にする必要があります。

また、この方法論は、パーキンソン病などの他の神経変性疾患にも応用できる可能性があります。

「凝集体の伝播ではなく複製を止めることが、我々が研究した疾患の段階でより効果的であるということが重要な発見です。」とKnowles氏は述べています。

現在、研究者らは、この病気の発症の初期過程を調べ、前頭側頭型認知症、外傷性脳損傷、進行性核上性麻痺など、病気の進行中にタウの凝集体が形成される他の病気にも研究を拡大することを計画しています。

Published by University of Cambridge. Georg Meisl et al, In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abh1448.
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